CYRAMZA 10 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 10 ml

Cyramza (ramucirumab), en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, localement avancé non résécable ou métastatique, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, et après un traitement par Herceptin en cas de surexpression HER2 de la tumeur, et présentant un performance status ECOG de 0 ou 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cyramza (ramucirumab) doit être administré en association avec le paclitaxel. Pour plus d'information concernant le paclitaxel se reporter au Résumé des caractéristiques de paclitaxel disponible sur la base de données publique des médicaments (http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Événements thrombo-emboliques artériels

Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients manifestant un ETA sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Perforations gastro-intestinales

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui accroît le risque de perforation gastro-intestinale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Saignementsévère

Le ramucirumab est un anti-angiogénique qui accroît le risque de saignement sévère. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients manifestant un saignement de grade 3 ou 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La numération globulaire et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement.

Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par ramucirumab en association avec le paclitaxel.

Réactions liés à la perfusion

Des effets liés à la perfusion ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent : rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant des ELP de grade 3 ou 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension artérielle

Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par ramucirumab par rapport à ceux traités par placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Les patients présentant une hypertension non contrôlée ont été exclus des essais cliniques : le traitement par ramucirumab ne doit pas être initié chez ces patients tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Trouble de la cicatrisation

L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Dans une étude réalisée sur des animaux, le ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.

Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisancehépatique

Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution vers une insuffisance hépatique.

Fistules

Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par Cyramza.

Le traitement par ramucirumab doit être interrompu chez les patients développant des fistules (voir rubrique

4.2).

Protéinurie

Une augmentation de l'incidence des protéinuries a été rapportée chez les patients recevant du ramucirumab par rapport au placebo. Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est ≥ 2+, un prélèvement d'urine doit être effectué sur 24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥ 2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite. Une deuxième réduction de la posologie est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥ 2 g/24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être définitivement interrompu en cas de protéinurie >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisancerénale

On ne dispose d'aucune donnée de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine < 30 ml/min) traités par ramucirumab (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Régime hyposodé

Chaque flacon de 10 ml contient environ 17 mg de sodium et chaque flacon de 50 ml contient environ 85 mg de sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves associés au traitement par ramucirumab (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été :

Perforation gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Hémorragie gastro-intestinale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Événements thrombo-emboliques artériels (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par ramucirumab ont été : fatigue/asthénie, neutropénie, leucopénie, diarrhées, épistaxis et hypertension.

Tableaurécapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour le classement de la fréquence :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Pour chaque groupe de fréquence, les EI sont classés par ordre décroissant de gravité.

Ramucirumab en association avec le paclitaxel

Le tableau suivant indique la fréquence et la gravité des EI d'après les résultats de l'étude RAINBOW, une étude de phase 3 chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé, randomisés dans un groupe de traitement par ramucirumab associé au paclitaxel ou placebo plus paclitaxel.

Tableau 2 EI rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par ramucirumab dans l'étude RAINBOW

^a Inclut cardiomyopathie hypertensive.

^b Termes MedDRA privilégiés : hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie gastrointestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de Mallory-Weiss, méléna, hémorragie oesophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.

Les EI cliniquement pertinents signalés chez au moins 1 % et moins de 5 % des patients traités par ramucirumab plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW ont été la perforation gastro-intestinale (1,2 % dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel contre 0,3 % dans le groupe placebo plus paclitaxel) et le sepsis (3,1 % dans le groupe ramucirumab plus paclitaxel contre 1,8 % dans le groupe placebo plus paclitaxel).

Ramucirumab en monothérapie

Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des EI, d'après les résultats d'une étude de phase 3 REGARD chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé (ECOG 0 - 1), randomisés dans un groupe de traitement par ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (BSC) ou dans un groupe placebo associé aux BSC.

Tableau 3 EI rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par ramucirumab dans l'étude REGARD

^a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0)

^b Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec Cyramza. Seuls un cas d'hypokaliémie et un cas d'hyponatrémie de grade 4 ont été observés.

^C Se reporter aux critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (Version 4.0) pour la définition de chaque degré de toxicité.

^d Termes privilégiés de MedDRA : baisse du potassium sanguin et hypokaliémie.

^e Termes privilégiés de MedDRA : augmentation de la tension artérielle et hypertension.

^f Termes privilégiés de MedDRA : douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique.

Les EI cliniquement significatifs signalés chez au moins 1 % et moins de 5 % des patients traités par ramucirumab dans l'étude REGARD étaient les suivants : neutropénie, événements thrombo-emboliques artériels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi), obstruction intestinale, épistaxis et éruption cutanée.

Les réactions cliniquement graves (y compris de grade ≥ 3) associées au traitement anti-angiogénique observées chez les patients traités par ramucirumab dans les différentes études cliniques ont été : perforations gastro-intestinales, réactions liées à la perfusion et protéinurie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via la fiche de déclaration des effets indésirables disponible en Annexe D du Protocole d'Utilisation thérapeutique et de recueil.

 SURVEILLANCE du traitement :
- Pression artérielle : avant chaque administration de ramucirumab.
- Protéinurie.
PREMEDICATION :
- Administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab. Si un patient présente un effet indésirable de Grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de Grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent) ; puis, pour les perfusions ultérieures, administrer en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents : antihistaminique H1 en intraveineuse, paracétamol et dexaméthasone.
- Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion ; la disponibilité d’un équipement de réanimation approprié doit être assurée.

INFORMER immédiatement un médecin en cas :
- de douleurs abdominales sévères, de vomissements, de fièvre ou de frissons,
- de fatigue extrême, d'une faiblesse, de vertiges ou d'une modification de la couleur des selles,
- de douleur thoracique ou d'une lourdeur dans la poitrine,
- d'un engourdissement, d'un affaiblissement soudain du bras, de la jambe et de la face, d'une contusion, de difficultés à parler ou à comprendre les autres, de difficultés soudaines pour marcher ou une perte d'équilibre ou de coordination ou de vertiges soudains.
CHIRURGIE : interrompre le traitement pendant minimum 4 semaines avant toute INTERVENTION CHIRURGICALE PROGRAMMEE.
CONTRACEPTION : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose.
ALLAITEMENT : interrompre l'allaitement pendant le traitement et au moins jusqu'à 3 mois après la dernière dose.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicule ou de l'utilisation de machine (possibilité de symptômes affectant la capacité à se concentrer et à réagir).

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de ramucirumab.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Les études effectuées sur l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du foetus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le foetus. Cyramza ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels pour la mère justifient le risque potentiel pour la grossesse. Si la patiente est enceinte pendant le traitement par ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le foetus. Cyramza n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Cyramza et au moins 3 mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'Homme. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par ramucirumab, selon les résultats des études effectuées sur l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du ramucirumab ; les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du paclitaxel.

Le traitement par ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en cancérologie.

Posologie

Cyramza en association avec le paclitaxel

•           Cyramza (ramucirumab) : la dose recommandée est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours avant la perfusion de paclitaxel.

•           Paclitaxel : la dose recommandée est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer leur fonction hépatique. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1 : Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel

Durée du traitement

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable

Prémédication

(Réactions à la perfusion)

Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab. Si un patient présente un effet indésirable de Grade 1 ou 2 lié à la perfusion (selon les critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute [NCI CTCAE]), une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de Grade 1 ou 2 lié à la perfusion (ELP), il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent) ; puis, pour les perfusions ultérieures, administrer en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents : antihistaminique H1 en intraveineuse, paracétamol et dexaméthasone.

Consultez les informations de prescription du paclitaxel pour connaître les prémédications requises et toute autre information complémentaire.

Adaptations posologiques du ramucirumab

Réactions liés à la perfusion

Le débit du ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des perfusions ultérieures si le patient manifeste un ELP de grades 1 ou 2. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'ELP de grade 3 ou 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypertension artérielle

La pression artérielle des patients doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et traitée selon le tableau clinique. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension artérielle sévère et ce, jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension artérielle grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Protéinurie

Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie recherchée au moyen d'une bandelette réactive est ≥ 2+, un prélèvement d'urine doit être effectué sur 24 heures. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥ 2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la posologie (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥ 2 g/24 heures.

Le traitement par ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est > 3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique.

Opération chirurgicale non urgente ou trouble de la cicatrisation

Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par ramucirumab doit être également arrêté définitivement dans les situations suivantes :

Événements thrombo-emboliques artériels sévères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Perforations gastro-intestinales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Saignementsévère : de grade 3 ou 4 selon les critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Apparition spontanée de fistules (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustements de la dose de paclitaxel

La dose de paclitaxel peut être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les CTC du National Cancer Institute ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas présenté plus de risque de développer des événements indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans dans les études pivots. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Insuffisants rénaux

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Selon les données cliniques disponibles, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration du ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse massive ou en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé ; en revanche, la durée de perfusion peut être augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

3 ans.

Après dilution

Lorsque les instructions de préparation sont respectées, les solutions pour perfusion de Cyramza ne contiennent aucun conservateur antimicrobien.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % (9 mg/mL) a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C ou 4 heures à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Cyramza ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution à diluer pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.

Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) comme diluant.

Il n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'Homme. Cyramza a été administré dans le cadre d'une étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

Classe pharmacothérapeutique : agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : non encore attribué.

Mécanisme d'action

Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain dont l'action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.

Efficacité et sécurité clinique

RAINBOW

RAINBOW, une étude internationale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel contre placebo plus paclitaxel, a été menée sur 665 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, avec ou sans anthracycline. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (moins de 6 moins contre au moins 6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Une majorité (75 %) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25 % restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Les deux-tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66,8 %). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes : l'âge médian était de 61 ans ; 71 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient d'origine caucasienne ; 35 % étaient d'origine asiatique ; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39 % des patients et de 1 pour 61 % des patients ; 81 % des patients avaient une maladie mesurable et 79 % un cancer gastrique ; 21 % avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76 %) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines ; pour les patients traités par placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines. La dose-intensité relative médiane de Cyramza a été de 98,6 % et pour le placebo de 99,6 %. La dose-intensité relative médiane du paclitaxel a été de 87,7 % dans le bras Cyramza plus paclitaxel et de 93,2 % dans le bras placebo plus paclitaxel. Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes : 12 % des patients traités par Cyramza plus paclitaxel contre 11 % des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9 % des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46,0 % des patients recevant le placebo plus paclitaxel.

La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,807 ; IC 95 % : 0,678 à 0,962 ; p=0,0169). Une augmentation de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635 ; IC 95 % : 0,536 à 0,752 ; p<0,0001). Une augmentation de la médiane de la SSP de 1,5 mois a été observée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 4,4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) était augmenté de manière statistiquement significative chez les patients recevant Cyramza plus paclitaxel par rapport aux patients recevant le placebo plus paclitaxel (rapport des cotes 2,140 ; IC 95 % : 1,499 à 3,160 ; p=0,0001). Le taux de réponse objective dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27,9 % et dans le groupe placebo plus paclitaxel de 16,1 %. Des améliorations de la survie globale et de la SSP ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Synthèse des données d'efficacité - population en ITT

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP = réponse partielle, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Patients avec Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 :

Les patients ayant un indice fonctionnel ECOG ≥ 2 ont été exclus des études de phase 3 Rainbow et Regard ; on ne dispose donc d'aucune information sur la sécurité et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.

Patients HER-2 positif :

A partird'un nombre limité de patients inclus dans l'étude REGARD et présentant un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER-2 positif et ceux précédemment traités par du trastuzumab (dans l'étude RAINBOW), il a été considéré qu'il était peu probable que Cyramza ait un effet néfaste ou une absence d'effet chez les patients présentant un cancer gastrique HER-2 positif. Des analyses post hoc en sous-groupes non stratifiés provenant des patients de l'étude RAINBOW précédemment traités avec du trastuzumab (n = 39) suggèrent un bénéfice en terme de survie chez ces patients (HR 0,679, 95% IC 0,327 ; 1,419) et ont démontré un bénéfice en terme de survie sans progression (SSP) (HR 0,399, 95% IC 0,194 ; 0,822).

Immunogénicité

Des recherches d'anticorps anti-médicament (AAMs) ont été effectuées à différents moments sur les patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été testés : 527 patients du groupe ramucirumab et 429 patients traités par le bras contrôle. Onze patients traités par ramucirumab (2,2 %) et deux patients du groupe contrôle (0,5 %) ont développé des AAMs. Aucun des patients avec AAMs n'a développé de réaction liée à la perfusion. Aucun patient n'avait d'anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des AAMs sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin du ramucirumab était de 49,5 µg/ml (entre 6,3 et 228 µg/ml) et de 74,4 µg/ml (entre 13,8 et 234 µg/ml) avant l'administration de la quatrième et de la septième dose respectivement du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé.

Absorption

Cyramza est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.

Distribution

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du ramucirumab à l'état d'équilibre a été de 5,5 l.

Biotransformation

Le métabolisme du ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.

Élimination

Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne du ramucirumab a été de 0,014 l/heure et la demi-vie moyenne était de 15 jours.

Temps-dépendance et dose-dépendance

Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 6 mg/kg et 20 mg/kg. Un taux d'accumulation de 1,5 a été observé pour l'administration du ramucirumab toutes les 2 semaines. Selon les simulations utilisant le modèle PopPC, l'état d'équilibre serait atteint à la sixième dose.

Patients âgés

L'analyse PopPC n'a permis d'identifier aucune différence d'exposition au ramucirumab entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans.

Insuffisants rénaux

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance calculée de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et <90 ml/min) et modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 ml/min) et chez les patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min). On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).

Insuffisants hépatiques

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab. Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou ASAT>LSN, selon les critères du NCI) a été similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ LSN). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x LSN et tout ASAT ; et bilirubine totale > 3,0 x LSN et tout ASAT, respectivement).

Autres populations particulières

Selon l'analyse PopPC, les covariables suivantes n'avaient pas d'impact sur l'élimination du ramucirumab : âge (entre 19 et 86 ans), sexe (316 hommes, 181 femmes), origine ethnique (337 caucasiens et 139 asiatiques), poids corporel (entre 31,9 et 133,0 kg), taux d'albumine (entre 15,5 et 64,8 g/l).

Relation exposition-réponse : RAINBOW

Les analyses d'exposition-réponse ont indiqué que l'efficacité et les mesures spécifiques de sécurité du ramucirumab étaient corrélées à l'exposition au ramucirumab. L'efficacité, mesurée par l'amélioration de la SG et de la SSP, était associée à une augmentation du taux d'exposition au ramucirumab produit par 8 mg/kg de ramucirumab administré aux jours 1 et 15 du cycle de 28 jours.

L'incidence de l'hypertension, des neutropénies et des leucopénies de grade ≥3 était, également, augmentée avec une exposition plus élevée au ramucirumab.

Cyramza n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab.

Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans plusieurs organes.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-foetal et au développement post-natal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, les foetus en développement et le développement post-natal.

Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant un modèle d'incision d'épaisseur totale.

Ne pas secouer le flacon.

Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution à diluer pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.

Chaque flacon est destiné à un usage unique. Jeter toute portion non utilisée de ramucirumab restant dans le flacon car le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien.

Modalité de dilution :

Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/mL de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) comme diluant.

Diluer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.

En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse

Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) du récipient pour intraveineuse de 250 mL pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour intraveineuse. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 mL. Retourner doucement le récipient pour bien mélanger. NE PAS CONGELER OU SECOUER la solution pour perfusion. NE PAS diluer avec d'autres solutions ou administrer conjointement avec d'autres électrolytes ou médicaments.

En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse

Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 mL. Retourner doucement le récipient pour bien mélanger. NE PAS CONGELER OU SECOUER la solution pour perfusion. NE PAS diluer avec d'autres solutions ou administrer conjointement avec d'autres électrolytes ou médicaments.

Modalités d'administration :

Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution injectable si elle contient des particules.

Administrer au moyen d'une pompe à perfusion. Une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0,22 micron à faible liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion ; la ligne doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) à la fin de la perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux médecins spécialistes en oncologie ou compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

La solution à diluer est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.

Flacon (verre de type I) de 10 mL de solution avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyle, opercule d'étanchéité en aluminium et capsule en polypropylène.

Boîte de 1 flacon de 10 mL.